器械治疗法难治性高血压的研究进展

关键字：顽固性哮喘 难治性哮喘 顽固性哮喘（Resistant hypertension）俗称难治性哮喘（refractory hypertension），给社会带给脆弱的经济和医疗支出。尽管目前为止流行病学调查报告的具体数值还不是很含蓄，但有研究工作援引，在这两项的哮喘人群中会顽固性哮喘病患占到了20-30%（1-3）；虽然这两项的哮喘类固醇种类繁多，但随着人口的据传年简化、心毛细血管疾病人群以及肥胖症或葡萄糖综合征的增大，顽固性哮喘的患病人群在更更进一步几十年中会会停滞增长（3）。由此带给的种种情况促使研究工作成果去借此另外一些更理论上的放射治疗原理以借助于顽固性哮喘病患的理论上复合。

人类和哮喘食肉动物模DF研究工作表明，本部感脊髓过度激活是上皮细胞哮喘遭遇的发展的关键小组态（脊髓源性假说），也是启动左室肥厚、心律缺失、食道粥样穿孔和葡萄糖机能缺失的最重要病理表征根基（4）。愈来愈多有关转变自主脊髓活性复合的研究工作十分有名，食肉动物和药理学试验结果之外令人鼓舞。消简化道副诱导脊髓去脊髓简化、颈食道刁焦虑和基底大脑焦虑等正处在不同研究工作期中会，更更进一步不太可能成同样类固醇复合的最重要补充。

消简化道去副诱导脊髓简化放射治疗顽固性哮喘：据传原理论，另行途径

去副诱导脊髓简化放射治疗：由来已久 消简化道脏是血糖缓冲的最重要器官，消简化道自主脊髓风行传出脊髓纤维几乎之外与副诱导脊髓活动有关，所以消简化道去诱导简化是复合放射治疗的“理想靶点”。事实上，通过去副诱导脊髓简化放射治疗哮喘并非另行原理论，早在20世纪30年代，才有通过儿科伎俩行皮肤上副诱导脊髓或副诱导脊髓节摘除术放射治疗恶性哮喘的路透社(5,6)。1952年，《英国儿科杂志》综述了76举例良性及恶性哮喘行自主脊髓摘除病患的预后情况，找到动手术摘除小组的远期预后提升突出，尤其血糖突出升高病患。尽管能理论上减小恶性哮喘病患血糖、减小复合类固醇特异性、提升其预后，但因脊髓去掉为非自由软性，故心肌梗死多（性低血糖、直立性心动过速、失眠、消简化道脏机能紊乱、阳痿，甚至用车麻烦等），易致围动手术期死亡，因此在理论上复合类固醇问世后，此种动手术原理逐渐被淘汰(7,8,9)。

愈来愈多来逐渐的发展成熟的介入放射治疗不太可能在大大减小同样动手术心肌梗死的根基上明白自由软性消简化道脏去副诱导脊髓简化。另行南威尔士Monash该大学Krum等运用改进导线胸腔经皮股食道方向对内侧消简化道食道圆形慢速释放射频电磁波能需求量，透过消简化道食道内膜，对多数处于原生质的消简化道副诱导脊髓束制定冰冻（由此可知1、2），以微创方式借助于了消简化道脏去副诱导脊髓简化放射治疗顽固性哮喘的愿望。前期食肉动物试验（山羊）推断，该原理可事与愿违已完成消简化道脊髓冰冻，降低了消简化道脏85%脊髓递质消简化道上腺素溢出（与儿科术后降低需求量相当），且术后6个年底随访中会未显现出相当严重的毛细血管和消简化道脏受损(10)。

由此可知1 消简化道副诱导脊髓多分布区在消简化道食道原生质

由此可知2 对消简化道食道慢速圆形冰冻，以借助于较显然的去副诱导脊髓简化

Symplicity HTN系列研究工作：推测确保理论上 都有在另行南威尔士和欧洲地区45举例顽固性哮喘病患的非随机试验，已完成术后1年随访，病患依然口服复合药。经疗的45名病患，诊室血糖之外长方形突出和停滞性减小，且血糖升高振荡在术后早期（1年底内）即显露出来，3个年底时更进一步升高并依然始终保持（术后1、3、6、9、12个年底最少升高14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg）（10）。2011年3年底，研究工作成果在《Hypertension》上刊出了Symplicity HTN-1大大约24个年底的药理学研究工作结果，153举例扩展队列试验更进一步推测：92%的病患血糖升高≥10mmHg，复合振荡随一段时间延长凸显，其中会有18举例病患的复合功效大大约2年（最少升高32/14 mmHg）；最少每个食道4个冰冻点，中会位数冰冻运用程序一段时间38 min，无相当严重心肌梗死，大部分3举例遭遇放射治疗方向特别心肌梗死，1举例冰冻前显现出消简化道食道夹层；6个年底的CTA、MRA评价消简化道食道及12个年底的消简化道机能测定，之外未找到特别心肌梗死（11）。

Symplicity HTN-1研究工作注意到：在顽固性哮喘病患，经胸腔冰冻制定消简化道去副诱导脊髓简化最简单、确保，可突出减小血糖，停滞一段时间大大约24个年底，且放射治疗后消简化道机能始终保持。复合的程度在12个年底和24个年底差别不一定大，表明复合振荡的停滞是与其病理表征学小组态特别：术后消简化道诱导风行脊髓降低引起本部诱导反向的转变以及受压调定点的留待。但有专家援引，顽固性哮喘发挥作用误诊现象，可能都有血糖校准不当、毛细血管相当严重钙简化/粥样穿孔、白毛衣哮喘和类固醇性哮喘等，制定胸腔冰冻不一定合适。（10,11）

随后的Symplicity HTN-2 研究工作为革另行、随机、药理学试验对照的多区域内药理学试验，旨在验证经胸腔消简化道脏去诱导简化放射治疗顽固性哮喘的，于2009年7年底～2010年1年底在另行南威尔士、欧洲地区和另行西兰的24个区域内入小组106举例病患，其中会52举例病患已完成的内侧消简化道食道冰冻表现出较佳的确保DF，更进一步的理论上性和可靠性随访仍在暂时(12)。

2007年Marian等人对7丰年山羊制定了消简化道副诱导脊髓冰冻术，并在术前、术后立刻以及6个年底完成消简化道毛细血管核磁共振，并无消简化道毛细血管的间歇性以及消简化道食道和消简化道脏的灌流缺失。术后6个年底对射频冰冻躯干的毛细血管和脊髓完成了小民间组织学检查(HE染色和Movat五色法)，同时也对消简化道脏和输尿管管理系统完成了基本相同和屏检。刊出在今年8年底《药理学大脑癌学研究工作》的结果推断：主要脊髓显现出纤维简化、纤维结缔小民间组织代替脊髓束、脊髓原生质和脊髓束膜的增厚；消简化道食道中会层和食道原生质有10—25%的纤维简化，外力纤维层轻度紊乱；屏下未见到平滑肌细胞水肿和炎性成分；小民间组织学和毛细血管核磁共振之外无食道狭窄和血栓；基本相同和屏下之外未见到动手术特别的消简化道脏、周遭小民间组织以及鼻腔的间歇性。食肉动物试验的结果推断通过Symplicity胸腔管理系统完成的消简化道去脊髓简化在术后6个年底并未显现出消简化道食道和消简化道特别小民间组织的受损，这些毛细血管可靠性的结果与目前为止完成的药理学试验结果是相一致的。（13）

除了血糖升温，副诱导脊髓过度激活还会引来的一系列诸如本品反抗、心衰、表征肺部延期神经性以及肝消简化道等疾病，因而消简化道脏去副诱导脊髓简化不太可能成这些疾病的另行放射治疗伎俩。2011年5年底的《Circulation》上，首次刊出了该放射治疗策略广泛运用有顽固性哮喘的牛奶葡萄糖紊乱病患的Pilot 研究工作，研究工作成果忽视该动手术是放射治疗胰岛反抗的第一种非类固醇策略；本试验共应征了50名病患，其中会37名完成了冰冻，另外13名作为控制小组，在术后完成了为期3个年底的随访，结果推断，除具体的复合振荡外，还可以理论上提升病患的牛奶葡萄糖和胰岛感性（14）。

而与哮喘进程息息特别的原发性表征肺部延期神经性（OSA），也是顽固性哮喘的病因之一（顽固性哮喘人群中会>80%拆分有OSA），因此有专家建议将OSA作为顽固性哮喘放射治疗策略的一部分(15-20)。研究工作成果对10名有OSA的顽固性哮喘病患制定了去脊髓简化动手术，并完成了术后3和6个年底的随访评价，评价指标都有多导表征记录、血液生简化以及血糖。结果推断：血糖有突出减小（-34/-13mmHg），耐需求量试验中会2同一一段时间胰岛素浓度的加大（7.0 versus 6.4 mmol/L）、牛奶简化血红蛋白提升（6.1% versus 5.6%）、肺部延期低合上指数的升高（16.3 versus 4.5 events per hour，其中会有8名病患升高，另外2名病患完成了停滞正压同气放射治疗）。研究工作成果忽视去副诱导脊髓简化不大部分可以复合，还能提升牛奶葡萄糖以及加大OSA的相当严重程度，并提出血糖升高不太可能与表征肺部延期的提升有关，更进一步的研究工作将揭示去脊髓简化对表征肺部延期和本品反抗的提升与血糖减小和心毛细血管风险之间的关系（21）。

其他经胸腔消简化道脏去副诱导脊髓简化的另行原理也正在研发中会，一种被称为“据传鼠胸腔”的另行扬声器已在American事与愿违进入药理学试验期中会，其可在消简化道食道内将一微DF注射针经消简化道食道腔内咬破原生质，注射类固醇毁原生质的消简化道副诱导脊髓（由此可知3）。食肉动物试验现期中会推断了理论上性和可靠性，药理学试验结果格外期待。

由此可知3 “据传鼠胸腔”可将类固醇注射到消简化道原生质，大幅提高消简化道去诱导简化目的

颈食道刁焦虑器放射治疗顽固性哮喘：应运而生表征反射放射治疗理念

表征情况下，颈食道刁受压神经细胞对血糖缓冲起最重要功用：血糖升温时，通过舌咽脊髓和迷走脊髓上传遍延髓背侧孤束核的风行脊髓冲动减小；随着血糖减小，大大脑将减小的回波说明为血糖升温，试由此可知将回波风行到各终末器官而复合。反射弧的振荡器来自延髓胸内侧北区的下颚段和疑核，通过降低诱导反向、减小副诱导活性，使心率减慢、毛细血管外周、排钠增大，最终转简化成复合振荡。

受压神经细胞对食道血糖的快速缓冲功用具体，但是否投身于依然缓冲仍备受争议。随着肺部起搏另行科技的完善，确保地观察颈食道刁焦虑的复合振荡研究工作成不太可能。由CVRx日本公司研发的Rheos管理系统与肺部起搏器相似，由一个小DF显像式脉冲遭遇器（IPG）、两根导线导线（CSL）、一个体外程控扬声器小组合而成。通过儿科动手术将IPG埋藏于锁骨下方静脉，使两根CSL上方四周颈食道刁，导线片缝合固定在颈食道刁原生质。该扬声器通过CE认证，已在全球数百举例顽固性哮喘病患筹划试验性放射治疗（由此可知4）。2010年，《American大脑癌常务理事杂志》上刊出了欧洲地区的多区域内BAT放射治疗顽固性哮喘的可行性和可靠性研究工作——DEBuT-HT：45举例病患确保显像Rheos扬声器，3个年底血糖最少升高21/12 mmHg，已完成2年随访的17举例病患血糖最少升高33/22 mmHg，且可靠性较佳。研究工作成果忽视，该扬声器为高危哮喘病患创造了停滞复合的不太可能。(22)

由此可知4 通过置于颈食道的导线焦虑受压神经细胞不太可能放射治疗顽固性哮喘

经FDA批准，在American和欧洲地区的50家药理学区域内完成了随机、双盲、垂直设计的Rheos Pivotal试验，用以验证Rheos的可靠性和理论上性。对不符扩展到标准简化的265病患显像放射治疗扬声器，以随机方式（2:1）将病患分为A和B小组，A小组扬声器在术后立刻工作，B小组扬声器处于电源废弃正常（术后6个年底推开）。在2011年8年底JACC上公布了后续研究工作结果，对受试者完成期21±8个年底的随访，三个主要终点: 复合的依然理论上性（12个年底）；依然器具的可靠性；和短期可靠性（6个年底）大幅提高试验设计远距离。而短期理论上性（6个年底）和器具显像30天的可靠性为大幅提高试验远距离。短期理论上性因为“药理学试验振荡太好”使放射治疗小组和控制小组达成血糖控制远距离的极限值欠缺。30天无事件求生比举例为75%，副功用主要是颈食道刁导线摆放在引起的永久性脊髓受损（麻痹、吞咽麻烦、拼写身心等，4.8%）、暂时性脊髓受损（4.4%）以及儿科心肌梗死（4.4%）和肺部管理系统情况（2.6%）等，。观察仍在暂时，研究工作成果拟通过导线最优简化和运用更微创的显像原理等措施更进一步减小放射治疗特别副功用。(23)

而Rheos管理系统对肺部骨架和机能的功用研究工作也正在完成之中会，研究工作成果对8个区域内的34名受试者完成了激光心动由此可知的随访，其中会21名有完整的1年随访资料。结果推断：12个年底时，除血糖和心率升高，左房直径、左室壁上尺寸、质需求量以及每搏功都有降低，而左室外周机能无影响。因而研究工作人员忽视颈食道刁焦虑是可以提升顽固性哮喘病患的左房和左室的骨架和机能。Rheos管理系统对肺部的保护振荡将暂时在随机药理学试验中会完成观察。（24）

基底大脑焦虑放射治疗顽固性哮喘：任重道远，探索前行

表征学研究工作找到，在中会大脑横切面上，背侧部中会大脑水管的断面周遭有一厚层大大脑皮层，称为导水管周遭大大脑皮层北区（PAG），是向外中会大大脑之一，食肉动物试验推测其长方形管状，不大部分与风行脊髓纤维关系广泛，且和许多大大脑发挥作用双向关系，是、排尿、呕吐和拼写等行为的之前建构器，投身于心毛细血管活动、肺部本部缓冲以及建构咳嗽的或多或少。PAG的复合北区（胸内侧北区）可通过MRI立体定位引导，在PAG显像导线基底大脑焦虑放射治疗慢性顽固性脊髓性咳嗽才有30年文化史，时值找到还不具复合振荡。

Green等首次路透社了通过焦虑PAG放射治疗哮喘的病举例，对1举例61岁病患基底大脑焦虑放射治疗慢性咳嗽的过程中会找到，将导线置于不同躯干可造成血糖可控。以频率30Hz、振幅2v焦虑PAG，血糖明显减小（由157.4/87.6 mmHg将至132.4/79.2 mmHg），焦虑与复合振荡显现出的潜伏期太少5 s，稳定大约需30 s；撤除焦虑后，血糖迅速回落，20 s大幅提高始值。将导线躯干提高3 mm，运用不同表达式致血糖增加(25)。2011年，Patel等人再次路透社PAG基底大脑焦虑放射治疗顽固性哮喘，对病患制定PAG基底大脑焦虑的四极导线显像，摆放在躯干和焦虑表达式自由选择能不符咳嗽放射治疗，仪器开启能突出减小门诊和动态血糖，长方形具体“扬声器振荡”。(26)

该另行科技尚待大规模的食肉动物试验来证明且复合具体功效，而中会风的风险和高昂的经费也管制在药理学上的大规模筹划。但该另行科技同样说明了自主脊髓管理系统间歇性在上皮细胞哮喘中会的的功用，为我们将来的研究工作开辟了一条另行思路。

概述

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al., American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis,evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510 –26.

2. Acelajado MC, Calhoun DA. Resistant hypertension, secondary hypertension, and hypertensive crises: diagnostic evaluation and treatment. Cardiol Clin 2010;28:639 –54.

3. Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am Coll Cardiol 2008;52:1749 –57.

4. Grassi G (2004). Sympathetic and baroreflex function in hypertension: implications for current and new drugs. Curr Pharm Des 10, 3579–3589.

5.Crimson KS，Oroin ES，Anderson B，et a1．Results of Treatmentof Patients witll Hypertension by Total Thoracic and Partial to Total Lumbar Sympathectomy， Sp]anchnicectomy and Celiac

Canglionectomy．Ann Surg，1949，129：850．871．

6.Grimson KS．Total Thoracic and Partial to Total Lunlbfll Sympathectomy and Celiac Ganglioneetomy in the Treatment of Hypertension．Ann Surg，1941，l14：753-775．

7. Doumas M, Faselis C, Papademetriou V. Renal sympathetic denervation and systemic hypertension. Am J Cardiol, 2010; 105:570–576.

8. DiBona GF. Neural control of the kidney: Past, present, and future. Hypertension, 2003; 41: 621–624.

9. Smithwick RH. Hypertensive vascular disease: Results of and indications for splanchnicectomy. J Chronic Dis, 1955; 1:477–496.

10.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. A multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet, 2009; 373:

1275–1281.

11. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-Based Renal Sympathetic Denervation for Resistant Hypertension: Durability of Blood Pressure Reduction Out to 24 Months. Hypertension ,2011;1524-4563.

12.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE,Bohm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (the Symplicity Htn-2 Trial). A randomized controlled trial. Lancet, 2010; 376: 1903–1909.

13. Marian K. Rippy • Denise Zarins • Neil C. Barman •Andrew Wu • Keith L. Duncan • Christopher K. Zarins. Catheter-based renal sympathetic denervation: chronic preclinical evidence for renal artery safety. Clin Res Cardiol.2011; DOI 10.1007/s00392-011-0346-8.

14. Mahfoud F, Schlaich M, Kindermann I, Ukena C, Cremers B, Brandt MC,Hoppe UC, Vonend O, Rump LC, Sobotka PA, Krum H, Esler M, Bohm M. Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension: a pilot study. Circulation. 2011;123:1940–1946.

15. Baguet JP, Barone-Rochette G, Pepin JL. Hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome: current perspectives. J Hum Hypertens. 2009;23:431– 443.

16. Caples SM, Gami AS, Somers VK. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005;142:187–197.

17. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Boudier HA, Zanchetti A. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.

18. Bradley TD, Floras JS. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet. 2009;373:82–93.

19. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, Agusti AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet. 2005;365:1046 –1053.

20. Tsioufis C, Kasiakogias A, Thomopoulos C, Manolis A, Stefanadis C.Managing hypertension in obstructive sleep apnea: the interplay of continuous positive airway pressure, medication and chronotherapy.J Hypertens. 2010;28:875– 882.

21. Adam Witkowski, Aleksander Preisz, Elz˙bieta Florczak, Jacek Ka˛dziela, Paweł S´ liwin´ski,，Przemysław Bielen´, Ilona Michałowska, Marek Kabat, Ewa Warchoł, Magdalena Januszewicz, Krzysztof Narkiewicz, Virend K. Somers, Paul A. Sobotka, Andrzej Januszewicz. Effects of Renal Sympathetic Denervation on Blood Pressure, Sleep Apnea Course, and Glycemic Control in Patients With Resistant Hypertension and Sleep Apnea. Hypertension,2011, 1524-4563.

22. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study.J Am Coll Cardiol. 2010;56:1254 –1258.21.

23. John D. Bisognano, MD, PHD, George Bakris, MD, Mitra K. Nadim, MD, Luis Sanchez, MD,braham A. Kroon, MD, PHD,Jill Schafer, MS,Peter W. de Leeuw, MD, PHD,Domenic A. Sica, MD. Baroreflex Activation Therapy Lowers Blood Pressure in Patients With Resistant Hypertension Rsults From the Double-Blind, Randomized,Placebo-Controlled Rheos Pivotal Trial. JACC 2011:765–73.

24. John D. Bisognano, Christopher L. Kaufman, Did S. Bach, Eric G. Lovett, Peter de Leeuw, and DEBuT-HT and Rheos Feasibility Trial Investigators. Improved Cardiac Structure and Function With Chronic Treatment Using an Implantable Device in Resistant Hypertension: Results From European and United States Trials of the Rheos System. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57;1787-1788.

25. Green, A.L., Wang, S., Bittar, R.G., Owen, S.L.F., Paterson, D.J., Stein, J.F., Bain, P.G., Shlugman, D. and Aziz, T.Z. (2007) Deep brain stimulation: a new treatment for hypertension? Journal of Clinical Neuroscience, 14, (6), 592-595.

26. Patel NK, Jed S, Khan S, Papouchado M, Malizia AL, Pickering AE, Paton JF.Deep brain stimulation relieves refractory hypertension. Neurology. 2011 Jan 25;76(4):405-7.